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这一类特异性炎性肌病神经科医生也应该了解一下

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公海彩船手机版,肌病

  免疫介导坏死性肌病(NAM)不同于多发性肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎及非特异性肌炎,是新近认识的一类特异性炎性肌病(IIM)。20世纪初人们并未认识到NAM是一种独立的肌病。直到2004年,欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌病研究协作组依据NAM的临床特点及肌肉病理表现将其单独分类。此后这一特发性炎症性肌病的新亚型逐渐得到关注,成为研究热点。2015年Dalakas将免疫性坏死性肌病与皮肌炎、多发性肌炎、散发性包涵体肌炎和重叠性肌炎共同作为IIM的5种类型。本文将对NAM的病因及免疫机制进行总结概括。

  引起NAM最常见的药物为3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)抑制药物、他汀或类他汀药物。他汀诱导的NAM一般发生在他汀暴露后数月至数年,50%的患者在服药后1年内发病。不同他汀类药物诱发NAM的风险不同,由高至低依次为辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀。

  最近他汀类药物诱导NAM研究较多,不同于自限性他汀性肌病,患者不仅要停用他汀类药物,还需进行免疫抑制治疗,尤其是抗HMGCR抗体阳性的患者。他汀类药物诱发的NAM多数合并抗HMGCR抗体阳性,但各研究报道的阳性率不一。在抗HMGCR抗体阳性的肌病患者中,2/3有他汀类药物暴露史,而这一比率在50岁以上的患者中可以高达92%。

  人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)活动性病毒感染可以引起NAM。Ducci等报道1例以NAM作为首发表现的HIV患者,给予静脉丙种球蛋白治疗后,患者的症状好转。目前,HIV诱发的NAM预后不明确。

  与多发性肌炎、皮肌炎一样,NAM可能早于肿瘤出现。NAM常伴发于胃肠道肿瘤、小细胞肺癌、乳腺癌,也可见于卵巢癌、血液系统肿瘤(多发性骨髓瘤等)等。这类患者急性、亚急性或慢性起病,肌酸激酶(CK)值可以超过10倍正常值上限,激素疗效不佳,预后取决于肿瘤性质。

  有报道,NAM可以合并结缔组织病,较常见的有系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)、硬皮病等。此类患者常有肌炎相关性抗体阳性,这也提示本病与自身免疫系统相关。

  有研究显示,他汀暴露的抗HMGCR抗体阳性患者与HLA-DRB1*11:01显著相关,提示HMGCR介导的NAM可能是在遗传易感基础上由他汀触发的自身免疫性疾病。因NAM诊断率较低,NAM与HLA的相关性研究较少,研究多集中于抗HMGCR抗体阳性NAM与HLA的关系。Limaye等对207例抗HMGCR抗体阳性患者HLA-Ⅰ和Ⅱ等位基因进行筛选发现,抗HMGCR抗体阳性与HLA-DRB1*11显著相关。抗HMGCR抗体普遍存在于非他汀暴露的NAM患者中,特别是亚洲人群。

  2016年日本一项多中心研究对162例NAM患者与420名健康人外周血HLA-DRB1等位基因进行对比分析发现,DRB1*08:03广泛存在于NAM患者中,DRB1*11:01明确为NAM高危因素。与Limaye等报道不同,此研究发现DRB1*08:03更多存在抗

  信号识别颗粒(SRP)抗体阳性NAM患者中,而DRB1*11:01更多表达于抗HMGCR抗体阳性NAM患者中。推测由DRB1*08:03介导产生的SRP和由DRB1*11:01产生的HMGCR为NAM自身免疫疾病发生的主要的路径。较多研究显示,SLCO1B1基因的C等位基因与他汀相关性肌病显著相关,但在他汀诱导NAM中无普遍升高趋势。

  目前NAM的自身免疫机制仍未明确。研究显示,坏死性肌病的肌肉组织免疫病理MHC-Ⅰ强表达、膜攻击复合物MAC)沉积。多数患者免疫抑制剂、免疫调节剂治疗有效,提示该病有免疫机制参与。目前有关NAM免疫机制方面的研究较少。

  经典理论是2012年由Preuβe等发现的,NAM及非免疫介导坏死性肌病(nNAM)组能通过肌活检标本上显著的肌纤维膜上MHC-Ⅰ表达、肌内膜毛细血管上MAC的沉积及明显的炎症细胞浸润来鉴别。NAM患者肌活检免疫组化有肌纤维膜明显的MHC-Ⅰ表达、肌内膜毛细血管有MAC沉积,特别是肌炎特异性抗体阳性,如SRP抗体阳性、抗合成酶抗体综合征及副肿瘤综合征患者中明显。NAM患者肌活检组织上可测到干扰素-γ、TNF-α、IL-12、信号传导与转录激活子1显著升高,提示有强烈的Th1/经典活化的巨噬细胞M1反应。目前研究较多的是抗HMGCR抗体阳性及抗SRP抗体阳性的NAM。

  有研究认为,他汀类药物可以通过上调患者的HMGCR来达到环境触发因素,在适当遗传

  基础下触发一列免疫反应。一旦触发,即使停用他汀类药物,再生的肌肉仍存在HMGCR过度表达及MHC-Ⅰ上调,导致肌肉持续性损害。MHC-Ⅰ的过度表达可能是由HMGCR

  抑制物引起的内质网应激导致的,也可能是机体对抗内质网应激保护性产生的代谢介质耗竭导致的。肌肉活检无淋巴细胞浸润,MAC在非坏死性肌细胞膜上表达,提示抗HMGCR自身抗体是病原。然而其病理生理学机制目前仍未完全明确。

  SRP是一种细胞内抗原,在NAM中的作用仍不明确。Miller等认为,SRP相关的NAM发生肌纤维坏死机制可能和皮肌炎相似,由体液免疫介导,毛细血管损害、MAC沉积导致局灶性缺血,继而发生肌纤维坏死。Rojana-Udomsart等利用抗SRP阳性血清和补体在成肌纤维细胞中共培养,观察细胞存活率,发现SRP相关NAM肌纤维损伤机制可能是由补体依赖、抗体介导,而非T淋巴细胞介导的细胞毒性所致肌纤维坏死。也有学者分析,SRP受物理、化学和生物因素影响,可以发生抗原免疫原性改变,激活的凋亡蛋白酶将构象改变的SRP分子切割成多个具有趋化活性的抗原多肽片段,成为内源性抗原。抗原受到机体攻击,致使毛细血管MAC沉积和肌纤维坏变,引发坏死性肌病。

  免疫性坏死性肌病的免疫介导机制,应该是以体液免疫为主,同时有细胞免疫参与的复杂过程。近年来,利妥昔单抗用于免疫性坏死性肌病取得了较好的疗效,也证实了免疫性坏死性肌病发病机制中B细胞介导体液免疫机制的主导地位。免疫性坏死性肌病的免疫介导机制至今尚未明确,是一个多因素参与、多环节调控、多细胞相互作用的复杂过程。

  来源:刘美蓉,蒋建华,蒋觉安, 等.免疫介导坏死性肌病的病因及免疫机制[J].临床神经病学杂志,2018,(4):313-314.

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